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翰森制药肿瘤新药研发亮点观察

2023.08.29 字号

近日,翰森制药宣布旗下创新药阿美替尼将携42篇研究成果强势登陆2023年世界肺癌大会。可以预见,阿美替尼将在这场堪称全球肺癌领域研究进展“风向标”的盛会上掀起一场中国原研创新风潮。


作为这场创新风潮的策源地,翰森制药已先后上市了氟马替尼(3499cc拉斯维加斯昕福)、阿美替尼(阿美乐)等抗肿瘤创新药,并有十多项高价值肿瘤管线在研推进,不仅在肿瘤治疗领域确立了市场头部地位,也成为中国肿瘤创新药研发竞赛中不可忽视的力量。


长期以来,翰森制药肿瘤管线布局以精准著称,有着“研发立项精准,管线推进高效”的美誉,这不仅需要咬定青山不放松的战略定力,而且需要洞悉行业发展趋势的长远眼光,以及对自身擅长领域的清醒认知。可以说,在热门靶点扎堆的肿瘤创新药研发赛道,恪守“精准高效”战略的翰森制药犹如一股清流,为中国药企的创新升级提供了别具一格的范式。


“精准高效”战略造就阿美替尼

新药研发“10年10亿美元”的说法由来已久。除了“烧钱”和“回报周期长”,创新药研发还面临着成功率低的风险。据报道,过去十年(2011年-2020年),9704个药物临床开发项目中从Ⅰ期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%。


在昂贵的“试错成本”面前,翰森制药“精准高效”、“以患者需求为导向”的管线布局战略显得更为稳妥。要想对翰森制药的肿瘤管线布局战略进行剖析,中国首个原研第三代EGFR靶向药阿美替尼的研发历程无疑是最佳的观察范本。


肺癌是我国目前发病率最高的癌种,其中约40%属于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC),该比例是欧美的2~3倍,这意味着我国发生EGFR突变的初始人群和耐药患者数量更多,对第三代EGFR靶向药的临床需求也更迫切。


针对这一临床需求,翰森研发团队设计出了全新药物分子阿美替尼:一方面,其独特的代谢路径可消除同类药物常见的脱靶效应,有效性更强;另一方面,其独有的环丙基结构为优异的安全性打下了坚实的基础,临床证实其使用后的皮疹和腹泻发生率显著低于国际同类药物。此外,为更好地应对晚期肺癌患者常见的脑转移问题,研发团队还特意加入亲脂结构,从而大幅提升阿美替尼的透脑率,保障了脑转移控制效果。


作为新药研发过程中耗时最长、花费最高的环节,临床试验的立项是否精准、设计是否精良、推进是否高效,对药物能否获批以及何时获批至关重要。阿美替尼凭借其在T790M耐药晚期非小细胞肺癌患者中优异的有效性(同时具备监管要求的其他支持性试验),通过优先审评审批程序附条件批准上市。但成功并非偶然,其背后是翰森制药研发团队精准的临床试验方案和高效的注册上市路径、阿美替尼优越的临床研究数据,以及国内患者迫切的临床需求。正是这些因素的完美叠加,造就了阿美替尼中国首个原研三代EGFR-TKI的重要地位。


2020年3月,阿美替尼首个适应症获批上市,此时距其2017年3月临床获批仅过去3年;即便从阿美替尼确定化合物结构提交专利算起,也仅过去4.5年,而国内小分子靶向抗肿瘤药物的平均研发时长在8年左右,翰森制药管线推进效率之高可见一斑。


头顶“中国首个原研三代EGFR-TKI靶向药”桂冠,阿美替尼的临床表现完全配得上这一历史地位。阿美替尼对EGFR T790M耐药突变肺癌二线治疗的中位无进展生存期(mPFS)为12.3个月,在全球范围内首次将这一数据提升至1年以上,中位总生存期(mOS)长达30.2个月。相比于第一代EGFR-TKI靶向药吉非替尼9.9个月的mPFS,阿美替尼对晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗的mPFS长达19.3个月,延长约1倍,疾病进展风险则降低了54%。基于一系列优异的临床表现,阿美替尼获批上市后被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《中国肿瘤整合诊治指南》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南》等多项国内官方权威临床指南列为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗和EGFR T790M阳性晚期NSCLC二线治疗的(I级)推荐用药。


寻找并打造更多的临床急需产品

阿美替尼的快速获批上市向行业传递了一个信号,翰森制药的独立药学研究、临床前研究、临床研究和注册申报已形成完整研发体系,走在了国内创新药研发前列。


沿袭阿美替尼的成功路径,翰森制药一方面深耕优势治疗领域,筑牢肺癌研发壁垒,另一方面聚焦临床治疗需求,拓展多瘤种布局,力求打造出一批既有创新引领性、又有市场影响力的临床急需产品。


在肺癌领域,翰森制药以阿美替尼为核心展开布局,即通过阿美替尼覆盖占肺癌近半数的EGFR突变NSCLC患者,打造稳固的基本盘;针对第3代EGFR-TKI获得性耐药常见突变位点,布局了c-MET小分子、EGFR/c-MET双特异性抗体和第4代EGFR-TKI等产品,通过单药应用或与阿美替尼联用的方式,为全球肺癌患者探索新的治疗方向。


针对肺癌中的其他非EGFR突变靶点,翰森制药先后自主研发了高选择性RET-TKI和KRAS G12C抑制剂,目前这两款产品的早期临床研发数据表现优越,已展现出同类最优(BIC)的特征,其中高选择性RET-TKI的关键注册临床试验正在加速推进中,而KRAS G12C抑制剂预计将很快推进到注册临床试验阶段。


考虑到PD-L1/PD-1是目前研发最成熟的免疫治疗靶点,而肺癌又是PD-(L)1抑制剂研发最为热门的治疗领域,翰森制药布局和推进了自主研发的口服PD-L1小分子抑制剂,以图打造一款给药更方便、经济价值更高、安全性可控的免疫治疗产品,为肺癌患者提供更丰富的治疗方案选择。


除了上述基于驱动基因的产品布局,翰森抗体偶联药物(ADC)平台的建立,为其带来了一款同类首创(FIC)的重磅明星产品B7-H3 ADC。生理情况下,B7-H3主要在抗原递呈细胞上表达,而在病理情况下则与多种癌症的发生有关,这种差异化表达使其成为ADC药物的理想靶点。B7-H3 ADC的早期研究数据非常亮眼,2023 ASCO公布的数据显示,B7-H3 ADC在治疗小细胞肺癌时的ORR高达63.6%,有望为小细胞肺癌提供突破性全新治疗方式。目前在研发速度和适应症布局上,翰森制药的B7-H3 ADC均处于全球领先水平,在差异化开发上更具优势。


在筑牢肺癌研发壁垒的同时,翰森制药将管线布局的眼光投向多种实体瘤领域。这一方面源于立足癌种发病机制的精准研发,如针对PIK3CA突变的药物(乳腺癌、头颈部肿瘤等)、针对HIF-2α信号通路的产品(肾癌、肝癌等),以及针对多种实体瘤选择性RET抑制剂(甲状腺癌、泛实体瘤)和 KARS G12C抑制剂(结直肠癌、胰腺癌和胆管癌等);另一方面得益于翰森多款泛癌种产品高速步入临床,如针对BRAC/HRR突变的新一代选择性PARP抑制剂,以及基于抗体偶联药物(ADC)平台的泛癌种产品B7-H3 ADC和B7-H4 ADC。


在实体肿瘤业务之外,翰森制药还是中国慢性髓性白血病(CML)市场的领先企业。凭借已上市产品氟马替尼的多年深耕,翰森制药已在血液肿瘤领域积累了丰富的临床研发基础和成熟的商业化资源,并完成了颇具前瞻性和创新性的管线布局。其中BCR-ABL变构抑制剂正在被开发用于CML相关适应症,有望为传统1/2代BCR-ABL TKI进展的T315I耐药突变和多重复合突变患者提供优效治疗。另一种引进的“TGF-β 工程化的配体捕获体”,正在被开发用于治疗骨髓增生异常综合症和骨髓纤维化患者的无效造血,并已表现出同类最优(BIC)的治疗潜力。


翰森制药首席医学官吴穷博士表示,在抗肿瘤治疗领域,翰森制药已手握多款抗肿瘤重磅创新药产品,并且正在进入密集收获期;预计每年有3~5个新药的IND申请、1~2个NDA申请,力争每年推进至少一款抗肿瘤创新药上市。


创新药研发九死一生,不确定性是常态。要提高新药研发的成功率,就要通过科学的设计、先进的分析、完善的管理、密切的合作,来创造更多的确定性,这也是翰森制药“精准立项、高效研发”研发战略的要义。在创新药研发中,翰森制药以平常心对非常事、在平凡中创造非凡,以更多的创新好药,提高人类生命质量。

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